Eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama HER 2 positivo que progresaron durante el uso de trastuzumab como adyuvancia o COMO tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of trastuzumab emtansine in patients with HER 2 positive breast cancer who progressed while using trastuzumab as adjuvant or AS first-line treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina como tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de mama con sobreexpresión de HER 21 y progresión durante o dentro de los seis meses después de haber finalizado el uso de trastuzumab, a título adyuvante o como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, ECOG 0-1. Entre el 15­20% de los casos de cáncer de mama tienen una sobreexpresión de HER 2, lo cual está asociado con riesgo incrementado de recurrencia y pobre pronóstico clínico en ausencia de tratamiento sistémico. Trastuzumab es un agente anti HER 2 dirigido y su uso está recomendado como tratamiento adyuvante o como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica. Sin embargo, a pesar del tratamiento recibido, la mayoría de los pacientes desarrollarán enfermedad progresiva y se requiere evaluar opciones terapéuticas para estos casos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama HER 2 positivo que progresaron durante o dentro de los 6 meses de haber finalizado el uso de trastuzumab a título adyuvante o como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, ECOG 0-1. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed - Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de trastuzumab emtansina en pacientes con diagnóstico cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, que progresan durante o dentro de los 6 meses después de haber finalizado el uso de trastuzumab como adyuvancia o tratamiento de primera línea, ECOG 0-1. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. Se incluyeron cuatro GPC, la guía realizada por Sociedad Americana de oncología clínica publicada (ASCO) en 2014 (Giordano et al., 2014), la de la NCCN publicada en 2016 (NCCN 2016), la de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) publicada en el 2016 (Cardoso et al., 2016), y la guía del Instituto Nacional para Excelencia en el Cuidado y Salud (NICE) (NICE 2014). Se incluyó una ETS realizada por Instituto Nacional para Excelencia en el Cuidado y Salud (NICE) (NICE 2015) y un ECA de fase III abierto y truncado (EMILIA) (Verma et al., 2012). No se encontraron estudios en progreso o sin publicar que respondan a la pregunta de interés de esta evaluación. CONCLUSIONES: El estudio EMILIA fue un ECA de fase III abierto y culminado precozmente (i.e. truncado) que comparó trastuzumab emtansina con lapatinib + capecitabina. Aunque en el estudio EMILIA el grupo control no se ajusta directamente al comparador de la pregunta PICO de esta evaluación, es el estudio que brinda la mejor evidencia respecto a la comparación de trastuzumab emtansina con capecitabina en la población de interés. El único ECA de fase III que ha evaluado el efecto de la adición de lapatinib al tratamiento con capecitabina en comparación a capecitabina sola no mostro ningún beneficio en términos de la SG. Por lo que podemos decir, que, en términos de la SG, el tratamiento con capecitabina no es diferente a la combinación de capecitabina con lapatinib. Tras una mediana de seguimiento de 19 meses, y en base a un análisis interino con solo la mitad de eventos de muerte calculados, los investigadores del estudio EMILIA proclamaron la eficacia de trastuzumab emtansina sobre lapatinib + capecitabina. (HR de progresión de enfermedad: 0.65; IC 95% 0.55-0.77 y la mediana de la SG de trastuzumab emtansina: 30.9 meses vs. 25.1 meses para lapatinib + capecitabina, HR de muerte: 0.68; IC 95% 0.55-0.85). Existe un alto riesgo de sobrestimar los efectos cuando un estudio es terminado tempranamente. La sobreestimación resulta en gran medida del error aleatorio. Si los estudios truncados continuaran hasta alcanzar el número de eventos calculados, entonces debido a lo que Pocock describe como la "regresión a la verdad" tales estudios aun producirían sobrestimaciones de los efectos, pero esas sobrestimaciones serían más pequeñas que aquellas observadas cuando se interrumpieron tempranamente. En promedio se ha calculado que los ECA truncados sobreestimaban el efecto en casi el 30% del valor real calculado por los ECA no truncados. Esta sobreestimación implica que la reducción de muerte con trastuzumab emtansina del 32% del estudio EMILIA (HR: 0.68 IC 95%: 0.55 - 0.85), se traduciría en ninguna diferencia respecto al régimen de capecitabina con lapatinib (probable HR de un estudio no truncado: 0.97 IC 95% 0.78 - 1.21). Los investigadores no brindaron información del flujo de los pacientes hasta el punto temporal del segundo análisis interino. Con esta información se aclararían las razones, de por qué habiendo 682 pacientes en observación y 128 nuevos fallecimientos, se censuraron a casi el 80% de la población en observación después del primer análisis interino (n=544). En el estudio EMILIA los investigadores decidieron sin una justificación relevante descontinuar tanto al DMC como al comité de evaluación cardiaca (CRC), encargado de revisar todos los casos potenciales de disfunción ventricular sistólica asociados con el uso de trastuzumab emtansina, después del primer análisis interino de la SG. Al no existir más estos comités independientes en los seis meses posteriores en que continuó el estudio y considerando que fue abierto, se pierde la confianza de haber preservado la integridad del estudio, así como un existe un alto riesgo de no haber cuantificado adecuadamente los eventos dañinos incluyendo los de disfunción cardiaca sistólica. Otro problema importante del estudio EMILIA es la falta de implementación de medidas de evaluación de la adherencia y cumplimiento de la medicación asignada. El conocimiento de los pacientes de saber el tratamiento que estaban recibiendo podría haber afectado su cumplimiento, pudiendo ser sub-óptimo por creer que no la beneficiaria. Asimismo, los investigadores podrían tener mayor vigilancia del cumplimiento de la medicación en el grupo de la medicación nueva que se está evaluando. Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI no aprueba el uso de trastuzumab emtansina en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de mama con sobreexpresión de HER 2 y progresión durante o dentro de los 6 meses después de haber finalizado el uso de trastuzumab, a título adyuvante o como tratamiento de primera línea par enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastáscio HER2 positivo sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for the treatment of patients with HER2 positive metastatic breast cancer without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación a trastuzumab y docetaxel (P+T+D), apra el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previa para enfermedad metastásica. Aspectos Generales: A nível mundial, el cácner de mama es el tipo de neoplasia maligna con mayor frecuencia, así en el 2012 se diagnosticaron aproximadamente 1.7 millones de nuevos casos. En Perú, según la vigilancia epodemiológica de cáncer, del total de casos reportados entre el 2006 y el 2011, el cáncer de mama fue el tercero más frecuente, representado aproximadamente el 10% del total de casos de cáncer, mientras que en mujeres la neoplasia mamaria representó el segundo tipo de cáncer más frecuente (16.6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que al igual que trastuzumab se une a dominio extracelular de membrana de HER2. Sin embargo, el sitio específico de unión (epítopo) es distinto, trastuzumab se une al dominio IV, mientras que pertuzumab se une al dominio II. Así, se observó que pertuzumab inhibía la dimerización de HER2, evitando que este se una con otros receptores como el HER3. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible que responda adecuadamente la pregunta PICO de esta evaluación: MEDLINE (PubmedO, LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRABE LIBRARY, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), TRIPDATABASE, National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social-IETS Colombia, National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN Guidelines). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta diciembre 2016 que sustente el uso de perbuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, sin terapia sistémica previsa. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta diciembre 2016 en relación al uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER2 positivo como una alternativa de tratamiento de primera línea más eficaz y segura que trastuzumab en combianción con docetaxel. El Instituto de Evalución de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de dos años a partir de la fecha de publicación del presente dictamen preliminar, el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cácner de mama metastásico HER positivo, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, se establece que el efecto del uso de este medicamento se evaluará con datos de los pacientes que hayan recibido el tratamiento en EsSalud por el tiempo autorizado para determinar su impacto. Con esa información se realizará una reevaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica al terminar la vigencia de este dictamen.

Seguridad y eficacia de lapatinib en combinación con capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, refractario a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, en pacientes con metástasis cerebral controlada / Safety and efficacy of lapatinib in combination with capecitabine in the treatment of metastatic HER2-positive breast cancer refractory to first-line treatment with chemotherapy regimens associated with trastuzumab in patients with controlled brain m

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del medicamento lapatinib en combinación con capecitabina, para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, con metástasis a sistema nervioso central controlada y con ECOG 0-1. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres a nivel mundial. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en nuestra población (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%). Tecnología Sanitaria de Interés: Lapatinib: Lapatinib es un fármaco antineoplásico desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) como un tratamiento para cáncer de mama y pulmón. Fue aprobado por la FDA en el 2007 para su uso en pacientes con cáncer de mama metastásico en combinación a capecitabina. Lapatinib es una molécula que inhibe la proliferación celular bloqueando el dominio intracelular de dos miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, siglas en inglés) (i.e., HER1 y HER2). Este se une al receptor de adenosina trifosfato (ATP) de la tirosina quinasa intracelular afectando la vía de señalización de la tirosina quinasa en el HER2. Por lo tanto, inhibe la proliferación celular mediaba por el receptor HER2(12). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Se dio preferencia a estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema evaluado. Asimismo, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaron el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para tratar cáncer de mama metastásico refractario a tratamiento de primera línea comparado con capecitabina sola u otros tratamientos de quimioterapia en monodroga. Específicamente, se consideró información en relación al uso de lapatinib combinado con capecitabina para pacientes con progresión al sistema nervioso central que haya sido controlada. Se consideraron estudios recientes para la búsqueda original (últimos 5 años -2011 a\r\n2016-) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http.dapps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH\r\n(https://clinicaltrials.gov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación del uso de lapatinib combinado con capecitabina en comparación a capecitabina sola en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con esquemas de quimioterapia asociados a trastuzumab, con metástasis a sistema nervioso central controlada y con ECOG 0-1. CONCLUSIONES: Actualmente, el fármaco capecitabina se encuentra incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, lo que incluye su uso como tratamiento de segunda línea en pacientes refractarios a quimioterapia con trastuzumab. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento al que los pacientes con cáncer de mama que han progresado a regímenes con trastuzumab pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que la adición de lapatinib suponga un beneficio adicional para dichos pacientes que además presentan metástasis en sistema nervioso central controlada. La evidencia encontrada a la fecha (febrero 2016) no apoya la hipótesis que añadir lapatinib a capecitabina ofrezca un beneficio mayor a capecitabina sola. Así, la evidencia disponible al momento no justifica el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo en pacientes con metástasis cerebral controlada, refractarios a trastuzumab; pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., capecitabina) utilizado para el tratamiento de dichos pacientes y el cual se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de lapatinib en combinación con capecitabina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, refractarios a tratamiento de primera línea con Trastuzumab en pacientes con metástasis cerebral controlada.

Seguridad y eficacia de pertuzumab en combinación con trastuzumab y docetaxel en el tratamiento neoadyuvante de cancer de mama localmente avanzando en pacientes com receptores HER2 positivo, que no hayan recibido tratamiento previo / Safety and efficacy of pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel in neoadjuvant treatment of locally advanced breast cancer in patients with HER2-positive receptors who have not received prior treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de la combinación de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado HER2 positivo. Aspectos Generales: El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado a nivel mundial y es la causa principal de muerte relacionada a cáncer en mujeres. En nuestro país, el cáncer de mama es el tercer cáncer más frecuente en la población general (10,3%) y el segundo más frecuente en mujeres (16,6%) (1-3). El tratamiento quirúrgico es la principal opción terapéutica en este grupo de pacientes, a pesar de ello no todas pueden ser operadas incialmente. Se considera terapia neoadyuvante aquel tratamiento sitémico que se aplica antes de la terapia quirúrgica definitiva (i.e terapia preoperatoria). Tecnología Sanitaria de Interés: Pertuzumab es un medicamento desarrollado por Roche y aprobado por la FDA en el 2012, en combinación con trastuzumab y docetaxel, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico sin tratamiento previo y positivo al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 Asimismo, en el 2013, ha sido aprobado para su uso como tratamiento neoadyuvante. Este medicamento es un anticuerpo monoclonal, el primero de una clase de agentes conocidos como "Inhibidores de dimerización HER". Se une al HER2 ysubsecuentementeinhibe la dimerización del HER2 con otros receptores HER (i.e., HER3, HER1 y HER4), especialmente con HER3, reduce el porcentaje de heterodímeros HER2-HER3, e inhibe la señalización celular. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Debido a su mayor nivel de evidencia se evaluarona estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. Adicionalmente, se revisó información de otros estudios y publicaciones pertinentes, así como la bibliografía usada en los artículos seleccionados. Se consideraron estudios que evaluaran la eficacia y seguridad del uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama con receptor HER2 positivo localmente avanzado, sin tratamiento previo. Se consideraron estudios recientes para presente búsqueda (últimos 5 años, del 2011 hasta enero 2016) en inglés o español de las siguientes bases de datos o fuentes de información: MEDLINE, Web of Science (ISI Web Of Knowledge), ScienceDirect, biblioteca Cochrane, la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS (http://apps.who.int/trialsearch/) y el Registro de ensayos clínicos del NIH (https://clinicaltrials.qov/ct2/home). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual que permitiera evaluar el uso de pertuzumab, trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos como terapia neoadyuvante para el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado en pacientes HER2 positivo, sin tratamiento previo; en comparación al uso de trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos. CONCLUSIONES: Actualmente, trastuzumab está incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud para el tratamiento de Cáncer de mama HER 2 positivo, lo que incluye su uso en neoadyuvancia. Así, en EsSalud ya se cuenta con un tratamiento de alta tecnología al que los pacientes con cáncer de mama que requieren de neoadyuvancia pueden acceder. Es ante esta tecnología ya disponible que se requiere que las tecnologías nuevas demuestren beneficio. El añadir pertuzumab a los esquemas que contienen trastuzumab no ha demostrado aún ofrecer un beneficio mayor, contando con estudios poco sólidos metodológicamente publicados hasta la fecha (Enero 2016). La evidencia disponible al momento no justifica el uso de pertuzumab para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama, pues ya se cuenta con un tratamiento (i.e., trastuzumab-quimioterapia basada en taxanos) con beneficio demostrado y que se encuentra en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de pertuzumab en combinación con trastuzumab y quimioterapia basada en taxanos para el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama localmente avanzando en pacientes HER positivo que no hayan recibido tratameinto previo.